药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态，晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化学药物。晶型药物在50年代末才引起药学界的注意，70年代后，美国在药典中已有个别药物晶型的记载。它是全球布局最广泛的专利技术主题之一。1985-2005年FDA批准的新分子实体中大约有51%至少一件专利涉及多晶型、异构体、前体、酯或其盐，这些专利产生额外的专利保护期限约4-6年。目前，我国药品研发与管理机构已逐渐认识到了药物晶型的重要性，同时药物晶型的专利申请也在逐渐增多，但晶型研究中还有许多难点，例如，晶体的易变性，其结晶后许多阶段都可能会发生晶型的变化，甚至送检时的研磨、产品货架期、进入人体后也会使晶型发生变化；晶体的鉴定，已知的检测方法多种多样，何种鉴别方式能够有效地鉴定晶型等。
上述晶型研究中的疑难问题集中反映在专利申请与审查过程中，包括例如新颖性的推定、现有技术中隐含公开内容的认定、创造性判断中最接近现有技术的选择、与已知化合物结构相似的化合物的创造性判断、审查过程中提交的实验数据对新颖性或创造性判断的影响等等，而首当其冲的是现有技术是否公开了相同的晶体，本发明鉴定出的晶体是否确实是新的、是否能够与已知的晶体区别开来等争议，本文拟就药物晶型专利涉及的新颖性问题进行探讨，以期为专利申请与审查提供一些借鉴。
1. 常用的检测方法
晶型的检测方法很多，包括X-射线衍射（X-Ray Diffraction，简称XRD，包括单晶衍射（X-Ray single crystal Diffraction）、粉末衍射（X-Ray Powder Diffraction，简称XRPD））、热分析（差热扫描分析，Differential Scanning Calorimeter，简称DSC；热重分析，Thermogravimetric Analyzer，简称TGA）、红外光谱（Infrared Spectroscopy,NNIR）、拉曼光谱（Raman Spectra）等。其中，XRD是利用原子对X射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分、物质晶型的研究，单晶X射线衍射分析是以一颗单晶体作为研究对象，可提供药物晶型物质一定量分子立体结构信息和表征不同晶型药物的特质特征。XRPD分析技术是以无数粉晶物质（晶态与无定型态）样品作为研究对象，以物相分析理论为基础，可用于物质状态、物质成分、晶型状态、晶型纯度、晶型质量控制等分析。DSC/TGA是研究晶型物质在受热过程中发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、氧化、还原等化学变化过程的分析方法。一般认为，最直接的证据是单晶衍射，但是由于很多药物无法制备药用晶型的单晶，所以一般采用粉末衍射，目前粉末衍射被认为较为可靠的依据。
以下是几种常见的检测方法的优缺点比较：
2. 不同晶体的鉴别
2.1 X线衍射
2.1.1 峰位置
峰位置是图谱鉴别的最重要的特征，其与d值、2θ角相关，对于不同晶体来说，低角度线的晶面间距d值大，晶体之间相近似的机会很少，而高角度线的晶面间距d值小，晶体之间相近似的机会多。
药物晶型专利申请中，XRD图谱数据是其最通常采用的方式，包括峰位置及其误差范围数据等，当现有技术中公开了类似的晶体或者类似的图谱数据时，一般而言，主张的误差值越小，越容易与现有技术区别开来，例如，如下专利案例1，申请人主张误差大于±0.1°的峰位置为差异峰，因此表中显示的差异峰有8个（编号1、7、14、16、17、18、20、23），而当2θ值数据误差取±0.2°时，差异峰则减至5个（编号1、7、14、18、23），如果主张为更小的±0.001°，将会有更多的峰位置被认为不同，进而会将更多原本相同的晶型排除在现有技术之外，从而克服新颖性。
表1 案例1XRD 2θ角度
然而，测定的环境条件、测定方法和仪器型号对于测定结果都具有一定的影响，例如，XRD常用靶金属为 Cu 靶或钼靶，两种靶金属所对应的波长、2θ值不同，导致测定晶体结构的图谱中衍射峰的位置也是不同的； 系统装配引入的同轴度误差以及初始零位误差和环境温度漂移等也会导致测角的误差。因此，不是在同一条件下进行的检测结果通常不具备可比性。
另外，国家药典2015版征求意见中认为，对于XRPD而言：采用相同制备方法的等质量试样定量分析，在同一实验条件下，样品与标准品的2θ值数据误差范围为±0.2°，衍射峰的相对强度误差范围为±5%，否则应考虑重新进行实验或可能存在多晶型问题。而有学术界认为，若采用光学法修正后的XRD，测角不确定度可从0.01°（36″）提高到0.001°内，则该XRD 能够对标准物质的实际衍射峰位进行校准。因此，在新颖性的判断中，检测的实验条件及其反映的误差能力应当作为重要的考虑因素。
2.1.2 峰强度
峰强度包括相对强度或者绝对强度，通常认为忽略衍射峰强度的分析方法是十分错误的，在上面提及的案例1中，审查中审查员曾质疑峰强度还会受到晶型中残存溶剂多少的影响，申请人为此引述《晶型药物》中关于“影响化学药物产生多晶型的主要原因”的描述后，认为：本申请采用异丙醇重结晶得到的晶型的图谱与采用正己烷重结晶得到的图谱的峰强度及顺序不一致，是由不同溶剂重结晶时药物分子构象变化导致的，不能认为是残余的不同溶剂导致的；以及，8个差异峰占23个峰数的1/3略多，两晶型有三分之一的2θ值不同应为不同的晶型。
峰强度也是专利申请案中常见的争议点，按照前述“衍射峰的相对强度误差范围为±5%”的原则，即便±0.2°误差以外的差异峰的峰强度也均在±5%以外，以此认定二者属于多晶型似乎并无不妥，但所述的差异峰确实大多位于高角度线位置，如前所述，高角度线的晶面间距d值小，晶型之间相近似的机会很大，且多种因素可能影响峰强度的大小，因此，峰强度结合峰位置进行综合判断更加合理，由此确定鉴别意义较大的差异峰，而单纯以差异峰数量的多少来确定多晶体暂无定论，也很难有结论，利用差异峰来支持不同晶型的主要依据仍然在于上述对于峰位置、峰强度的判断上。
2.2 其他方法
其他检测方法，例如Raman、IR、DSC、TGA、NMR等，有时对于待鉴定的药物多晶体是非常有效的，例如Raman光谱分析被认为也能够非常快并且精确地鉴定奥美拉唑™的晶型A与晶型B：晶型A很容易地因1364 cm-1位置峰的缺失，而与晶型B区别开来。但是，单一的检测手段一般难以提供足够的技术信息，例如化合物中的水含量通过TGA很容易获得，但TGA对于水合物的失重曲线并不能提供物理结构的信息，且有时单水合物与二水合物的DSC图谱会表现得非常相似，而联合XRD检测，包括采用变温XRD（VTXRD）被认为更有效，如专利案例2申请人认为，对于多晶型物仅凭XRPD尚不足以全面准确地刻画出多晶型物的特征，因而需要通过其他多种测试手段及参数来共同加以全面的刻画及描述，虽然XRPD所表示的衍射峰与对比文件1相近似，但是两者的DSC图谱吸热峰温度不同显著不同、两者的TGA测试图谱不同，此时应当认为属于不同的晶体而具备新颖性。新晋，最高院再审北京嘉林公司诉沃尼尔朗伯公司阿托伐他汀I型晶体专利一案中（案例3），水含量是其产品组成必不可少的一部分，而专利说明书中用XRPD和13CNMR数据及谱图中也无法确切地推知其产品中必然含有水，更无法推知其中的水含量是多少，专利权人主张的根据公知常识例如费休氏水测定法能够容易确定其中的水含量，由于该法测得的总含水量包括可能是结晶水和/或多种形式的非结晶水之和，专利说明书一方面未对得到的化学产品的必要组成之一水的含量进行确认，另一方面，也未对水的存在形式（水占位、或不占位的通道水）进行说明，而进入晶格的占位水与通道水直接决定着水分子在晶体中存在的稳定性，也影响到专利所要解决的技术问题能否解决，故该专利的XRPD图谱不足证明其完成了所述的发明。因此，虽然目前药物晶型的专利申请大多仅选择一种用于发明晶体的鉴定，但未来多种检测手段的联合应用会是一种必然的趋势。
3. 讨论
3.1 新颖性的审查与相同侵权的判断
晶体的鉴别，如上所述，应本着峰位偏移但不缺失即可以初步判定为同一晶型的原则，一般首先考虑的是峰位置，如果峰位置能对上，即使有偏移，也应初步判定为相同的晶体；其次，可进一步考虑各衍射峰的强度及峰形，晶态物质呈现的衍射峰为尖峰，而无定型态的衍射峰比较弥散，有时呈现馒头状，峰越尖、半峰宽越小，则表明晶粒越小、结晶越好，在衍射仪获得图谱上，如果样品是较好的“晶态”物质，图谱的特征是有若干或许多个一般是彼此独立的很窄的“尖峰”（其半高度处的2θ宽度一般在0.1°-0.2°左右），判断时应综合考虑样品与标准品是否确属同一精度的实验条件、2θ值数据一般性误差范围、申请文件中具体载明的误差范围等。
随着晶体研究的深入及仪器精确度的提高，晶体的纯度、溶剂残留、测定仪器、环境温度等条件的差别都会对获得的参数造成不同程度的影响。实际上，晶体检测谱图的重现性较差，以XRPD为例，在实质审查过程中，申请人较容易通过图谱证明对比文件的XRPD图谱不同于专利申请的晶型的XRPD图谱（包括如上讨论的误差范围等），审查员依据有限的书面证据确难做出准确的鉴定结论，故存有认可专利申请的新颖性，转而判断申请的创造性的可能。但理论上讲，具有新颖性的晶型可以认为与现有技术或现有专利中已知的晶型不同，药物晶体新颖性的审查基准的确立，是后续判断专利相同侵权的基础，如果为规避相同侵权而进行实质上为同一晶型专利的申请，会将审查置于鉴定者的位置，给后续的侵权纠纷带来干扰。因此，虽然审查员对晶型间的判断很难做出确切的结论，但如晶型的研发需要一样，研发时需要研发者对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息，而在对晶型药物的专利审查时，尤其是在推定新颖性时，原则上需要审查员检索获得尽可能多的晶型，以及综合申请文件记载的实验条件、晶体数据、申请人的意见陈述排除现有技术已知的晶型，从而获得较为肯定的新颖性的结论。
3.2 权利要求保护范围的解释
XRD图谱是对晶体进行专利性表征的常用方法，已有文献总结[12]，XRD图谱对权利要求的限定类型包括全谱限定型、5条以上主要衍射峰限定型、3-4条部分衍射峰限定型、1-2条衍射峰限定型，以及与其他参数共同限定型几种，对于不同限定方式的晶体的权利要求而言，其保护范围是否应当差异化解释，目前尚未有相关司法判例参考或指导。
以专利案例4为例，其授权的权利要求1以9个特征峰进行限定：一种鲁比前列酮晶体，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.6±0.2°、7.6±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、17.7±0.2°、20.1±0.2°和23.4±0.2°。由于精度误差是一个动态变化的过程，校准方法的优化、以及仪器设备的发展，都能改善精度、降低误差，申请日前能够以所述特征峰与现有技术存在的晶体清楚地区分开来，不等于申请日后始终能够将存在或者陆续发现的不同晶体清楚地区分开来，即所述特征峰限定的数值理论上可能涵盖了实际上是不同的晶体，如果上述专利保护的是一组数据，无论实验条件如何，所得相同图谱数值的物质均纳入其保护范围，如果权利要求遵循“一晶型一保护”的原则，上述专利保护的是晶体本身，则无论何种类型限定的权利要求，其全谱、甚至说明书中其他检测方法均需用于对权利要求保护范围的解释，即事实上未被发明专利公开的不同晶型的晶体，不被纳入其专利的保护范围。
在无具体判例指导的情况下，基于新颖性审查的宗旨（区分两件事实上相同的晶体），对于以特征峰限定的权利要求而言，建议除非申请人在申请中能够证明选择有限几个特征峰的保护范围，其不仅能够与现有的晶体进行划界，而且能够证明发明的技术贡献与所述特征峰的确定具有密切的关联性，而非特征峰对发明的技术贡献不具有影响性或影响性较小，即该特征峰的选择不仅为其带来新颖性，而且赋予创造性，确属专利性的技术特征，否则，不建议以特征峰的形式对权利要求的保护范围进行界定；基于新颖性的审查原则，权利要求的保护范围也理应遵循“一晶型一保护”的解释原则。
3.3 多种鉴别手段的法律作用
晶体间的鉴别标准通常涉及各种鉴定手段所反映的物理参数、谱图等，目前XRD仍然被认为是固体多晶型化学药物分析中具有指纹性与专属性的分析方法，其他的分析方法，例如DSC、TGA、IR等，被认为是XRD的辅助方法，例如，专利案例5合议组认为与XRD谱相比，IR仅能作为鉴别晶型的辅助手段，原因在于IR表征的是原子之间振动能级的跃迁，分子空间排布方式的变化有些情况下并不能从IR谱反映出来。因此，在某些情况下，即使IR相同，晶型也可能不相同。在另一些情况下，尽管IR不同，但晶型却可能相同，因此，即便二者的IR相同，仅根据IR相同亦无法确定二者的晶型必然相同。与IR谱相同，DSC亦是鉴别晶型的辅助手段，而且，升温方式和升温速率的不同确实会对测试结果产生一定的影响，在未公开具体升温条件的情况下，其DSC测定结果与本专利权利要求1中的DSC结果不具有可比性，无法基于此而认定二者所表征的晶型相同或不同。
但是，对于选用的其他方法，在专利审查过程中，应当就多种检测手段所反映的晶体间的差异情况进行诉争，而不应当囿于某一鉴别方法，例如专利案例6中，权利要求1所述的晶体A采用XRPD参数进行了定义，而对比文件1所公开的晶体采用IR参数进行定义，二者对晶体分别采取了不同的参数进行定义。但是将本申请说明书公开的IR光谱数据与对比文件1的IR光谱数据相比可以看出，除对比文件1所述晶体的1600cm-1峰在请求人所主张的误差范围（4cm-1）之外，其余峰均在图中有相应峰，可见二者IR光谱有较大相似性；以及根据本申请说明书记载的内容，权利要求1所述晶体A在大约1678cm-1具有可将其与其它多晶型体区分开来的特征吸收、即此处的峰是具有重要鉴别意义的特征峰，而对比文件1所述晶体在1680cm-1具有相应的峰；因此，尽管对比文件1所述晶体的1600cm-1峰在误差范围之外，但依据说明书记载的内容，此处的吸收峰并非上述具有重要鉴别意义的特征峰，由此本领域技术人员据此也不能将对比文件1所述的晶体与本申请请求保护的晶体A二者区分开，由此推定权利要求1不具备新颖性。上述案例，由于复审请求人未主张XRD的指纹性，而我国现行的《民事诉讼法》，包括诉讼主张、证据收集与提交、诉讼理由的抗辩、诉讼权利的处分等一系列制度安排，都体现鲜明的当事人主义色彩。这就意味着：民事诉讼当事人应该凭借自己的诉讼能力通过法定的诉讼程序，去实现自己的正当诉求，而最终达到最大限度地保护自己合法民事权益的目的。按照当事人主义的民事诉讼主张，主审法官非因法定的特殊事由，不得依职权去帮助诉讼中任何一方当事人行使诉讼权利并履行诉讼义务。因此，上述案件中，对于诉讼经验缺乏的请求人而言，对于类似“法官阐明权行使”的合议组而言，其依职权是受到限制的。既然请求人仅主张IR谱，在无相反证据区分多晶体的情形下，推定权利要求1不具备新颖性并无不妥。
综上，未来多种检测手段的联合应用会是一种必然的趋势，对于晶型中采用的检测方法，应明确其在具体专利案中的技术地位，综合确定多种检测鉴定方法在案件中的法律作用，以确保专利利益。
4. 小结
药物晶型由于其在专利保护中的特殊地位，正在越来越多地成为国内药物领域专利申请重要的技术主题，也成为我国通用名药物发展经常需要面对的专利问题，通过以上的分析讨论可以看出，无论是我国制药企业、还是我国专利行政管理部门，对于药物晶型的保护仍有许多未知领域需要解决，一方面国内企业需要积累药物晶型研发过程中的国内外经验，提升研发水平、鉴定水平；另一方面，也应当进一步统一、完善国内审查基准，以使药物晶型的创新获得有效的专利保护，从而为通用名药物的发展提供有力的法律保障。
作者：
国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心 医药部 张辉 马秋娟
北京国知专利预警咨询有限公司 邓声菊
编辑：
尹玮 侯璐瑶 康凯
